Правила надлежащих производственных практик при производстве фитопрепаратов

Правила GMP ВОЗ, ЕС, а так же FDA США содержат, как правило, десять основных требований и около двадцати специфических,к производству лекарственных средств. Специфические требования Правил GMP учитывают особенности производства различных готовых форм из разных видов сырья и специфических требований производства различных готовых форм. Среди специфических требований Правил GMP имеются требования по производству лекарственных средств из растительного сырья. В Российской федерации, ГОСТ Р 52249-2009 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств» не учитывает специфику как требований к качеству лекарственного растительного сырья (JIPC), так и к особенностям его переработки при получении готовых лекарственных форм. Разнообразие же видов сырья и специфика производства различных готовых форм на его основе, обуславливает необходимость создания отдельных документов, отражающих специфику производства лекарственных средств на основе растительного сырья. На данный момент Приказом № 916 от 14 июня 2013г. Утверждены отечественные «GMP», в котором существует Приложение № 7 «Производство лекарственных растительных препаратов».

Лекарственные растительные препараты имеют сложную природу и разнообразные характеристики, в связи с чем при их производстве особую роль играет контроль исходных материалов, условий хранения и переработки.

Исходными материалами при производстве лекарственных растительных препаратов могут быть необработанные растения, растительное сырье или промежуточные продукты. Растительное сырье должно иметь требуемое качество, а подтверждающие это данные должны быть предоставлены производителю фитопрепарата. Для обеспечения постоянного качества растительного сырья может потребоваться более подробная информация о способе его получения (выращивания). Отбор семян, условия культивирования и сбора урожая являются важными аспектами качества растительного сырья и могут влиять на постоянство качества готового лекарственного препарата. Рекомендации в отношении соответствующей системы обеспечения качества по правилам надлежащего выращивания и сбора растений приведены в документе HMPC (The Committee on Herba Medicinal Products – Комитет по растительным лекарственным препаратам Европейского агентства по лекарственным средствам) - EMEA/HMPC/246816/2006 «Guideline on good agricultura and collection practice (GACP) («Руководство по правилам надлежащего выращивания и сбора исходного сырья растительного происхождения»).

Исходным материалами для производства лекарственных средств растительного происхождения могут быть лекарственные растения, лекарственное растительное сырье и промежуточные продукты из растительного сырья. Иллюстрация применения различных надлежащих практик к производству фитопрепаратов приведена в таблице1.

Надлежащая практика культивирования и сбора лекарственных растений (GACP).

Правила культивирования и сбора растений содержат следующие главы: введение, общая часть, обеспечение качества, персонал и квалификация, здания и производственная зона, оборудование, документация, семена и рассада, культивирование, сбор, уборка урожая, первичная обработка, упаковка, хранение и дистрибьюция.

Применение Правил гарантирует, что лекарственное растительное сырье:

• произведено в гигиенических условиях с минимальной микробиологической обсемененностью;
• обработано и хранилось таким образом, чтобы не было снижено качество последнего;

Руководство предназначено как для сборщиков, заготовщиков, производителей лекарственного сырья, таки для продавцов и переработчиков .Между производителями ЛРС и покупателями должны быть заключены договора на закупку, а требования к растительному сырью должны быть отражены в спецификации, содержащие подробную информацию о ЛРС: полное название, страна происхождения, район заготовки, производитель, содержание действующего вещества в ЛРС, макроскопические и ароматические свойства, предельные значения по микробной контаминации, по примесям, тяжелым металлам и др.

Требования к персоналу включает требования к сборщикам, которые должны располагать достаточными знаниями о растениях, включающих его описание, районы произрастания, должны иметь навыки распознавания родственных или похожих по внешним признакам растений, знать сроки и способы заготовки, методы первичной обработки. Сборщики также должны быть проинструктированы по вопросам охраны окружающей среды и растений. Для сбора необходимо назначить персонал, который будет заниматься не только идентификацией и контролем собираемых растительных объектов, а также осуществлять надзор за сборщиками. Персонал, выполняющий контроль качества, должен иметь специальную подготовку и опыт работы с лекарственным растительным сырьем, промежуточными продуктами или лекарственными препаратами из лекарственного растительного сырья для проведения испытаний поставляемого лекарственного растительного сырья на подлинность и наличие примесей, выявления роста колоний грибов, заражения паразитами, неоднородности и др. в полученном сырье.

Требования к помещениям в GACPсводятся к обеспечению чистоты, вентиляции в помещениях, предназначенных для переработки сырья, которые категорически нельзя использовать под разведение сельскохозяйственных животных. Объекты должны иметь надежную защиту от птиц, насекомых, грызунов и домашних животных.

В зоне для хранения лекарственного растительного сырья полы рекомендуется исполнить из легкоочищаемых материалов и оборудовать поддонами, расположенными на достаточном расстоянии от стен. Емкости (контейнеры или мешки) должны храниться таким образом, чтобы предотвратить перекрестную контаминацию. Также следует отметить, что некоторые виды ЛРС необходимо хранить отдельно от других видов сырья, в зависимости от превалирующего содержания той или иной группы БАВ в растительном объекте .Органические удобрения следует хранить в отдельных помещениях.

Требования к оборудованию для переработки сырья определяют необходимость поддержание его в чистом состоянии, прохождении регулярного технического обслуживания ( планово-предупредительного ремонта и др.). Машины для удобрения и опрыскивания лекарственных растений необходимо регулярно калибровать. Части машин, контактирующие с сырьем следует всегда чистить после использования.

Требования к документации. Все процедуры и методики, которые могут повлиять на качество готового продукта - фитопрепарата, следует документировать. Также, необходимо документально фиксировать и чрезвычайные обстоятельства (экстремальные погодные условия, вредители) на протяжении всего вегетационного периода и особенно во время сбора. Для культивирования и дальнейшей переработки лекарственного растительного сырья следует делать следующие записи в документации: растениевод, страна и/или регион произрастания, культуры произрастающие на данной территории ранее, использованные средства по защите растений, методика сбора, объем и дата сбора, использованные удобрения, пестициды, гербициды, стимуляторы роста, использование фумигантов. Географическое положение, место и время сбора следует описать с максимально возможной точностью, так как серии растительных материалов должны быть отслеживаемыми вплоть до первоисточника.

Собранное ЛРС следует как можно раньше промаркировать. Собранные дикорастущими или культивированные растительные объекты должны быть обозначены разными номерами серий, объединение таковых недопустимо. Серии сырья, собранные в разных местах можно объединять только в том случае, если можно гарантировать однородность смеси, т.е. провести соответствующие валидационные мероприятия.

Требования к посадочному материалу. Семена и рассада должны быть получены от растений, у которых четко идентифицированы следующие признаки: род, вид, сорт, культурная разновидность, хемотип, происхождение. Использование генетически модифицированных растений или семян должно соответствовать положениям местных законодательных актов. Следует учитывать принципы эффективности сельского хозяйства, в том числе и соответствующий севооборот. Лекарственные растения не следует культивировать на почве, контаминированной шламами, тяжелыми металлами, отходами, продуктами защиты растений и другими химикатами. Химикаты для улучшения роста и защиты следует применять в минимальном объеме. Вода для полива должна соответствовать стандартам качества. По возможности следует избегать применения пестицидов и гербицидов. Если же их применение необходимо, то только в соответствии с рекомендациями производителя, силами квалифицированного персонала и с помощью утвержденного оборудования.

Требования к заготовке ЛРС. Сбор (заготовка) должен проходить в соответствии с положениями нормативных документов по защите видов растений. Методы сбора не должны наносить вред среде места произрастания и должны оставлять оптимальные условия для регенерации собираемых растений.

Уборка урожая должна проводиться при наилучших условиях, когда нет: влажной почвы, росы, дождя, высокой влажности воздуха. Если же приходится убирать урожай при перечисленных выше условиях, необходимо предпринять меры против повреждения урожая за счет влажности и задокументировать этот факт. Уборочные машины должны быть отрегулированы таким образом, чтобы контаминация от почвы была сведена к минимуму. Растения не должны (или минимально) контактировать с почвой; их следует в ускоренном порядке доставить к месту первичной переработке при соблюдении необходимых условий (чистота, сухость). В ходе уборки урожая необходимо обеспечить, чтобы в массу лекарственного растительного сырья не попадали примеси других растений, особенно ядовитых.

Контейнеры, используемые при уборке урожая, должны быть очищены от предыдущего сбора. Контейнеры, которые не используются, должны храниться в сухом месте, незагрязненном от вредителей, грызунов, хозяйственных и домашних животных. Необходимо предотвратить возможность механического повреждения и утрамбовки (слеживания) сырья, т.е. мешки заполнять сырьем следует в соответствии с разработанными нормами по максимально допустимой массе одной единицы упаковки сырья. Свежесобранное сырье необходимо как можно скорее доставить на место первичной переработки сырья, с целью предотвращения теплового разложения.

Первичная обработка растений может включать в себя следующие этапы:

• мойку ЛРС
• отделение необходимой части растения (или нарезку перед сушкой, например, в случае корней)
• фумигацию
• замораживание
• дистилляцию
• сушку

В случае сушки на открытом воздухе сырье необходимо распределить тонким слоем. Для обеспечения циркуляции воздуха полки сушилки следует расположить на достаточном расстоянии от земли. Сушка на земле или под прямым солнечным светом допускается только в тех случаях, когда она не повлияет на качество сырья. Каждую серию лекарственного растительного сырья необходимо проверять по числовым показателям и, если это необходимо, просеивать через сито. Сита следует поддерживать в чистом и работоспособном состоянии. Необходимо наличие промаркированных емкостей для отходов, которые ежедневно опорожняются и очищаются. Для защиты продукта и уменьшения риска поражения вредителями рекомендуется своевременная упаковка.

Упаковка продукта должна проводиться при текущем контроле в чистые, лучше всего, в новые пакеты, мешки или ящики. Маркировка должна быть четкой, устойчивой и нетоксичной. Информация должна соответствовать местным правилам по маркировке. Упакованные высушенные растительные объекты, следует хранить в сухой, хорошо проветриваемой комнате, в которой исключен перепад температур в течение дня, т.е. предусмотрена система кондиционирования и вентиляции. Следует хранить отдельно: плоды и семена, сильнодействующее и ядовитое ЛРС и эфиромасличное ЛРС. Свежее ЛРС необходимо хранить при температуре 1-5°C, в то время, как замороженное ЛРС при температуре ниже -18°C (ниже -20°C для длительного хранения).

Фумигация склада хранения лекарственного растительного сырья против вредителей проводится:

• только в случае острой необходимости
• исключительно силами утвержденного персонала (фумигацинные отряды).
• при использовании зарегистрированных химреактивов (фостоксин, магтоксин и др.)
• с подробным документированием процесса

Для фумигации складов можно использовать только утвержденные вещества в соответствии с местными правилами. В случае если против вредителей применяется мороз или насыщенный пар, необходимо после обработки проверить влажность сырья.

Выдержки из «Правил организации производства и контроля качества лекарственных средств», Приложения №7 «Производство лекарственных растительных препаратов».